Nouvelle approche vers des 1-homonucléosides et des inhibiteurs bifonctionnels de la glutamine phosphoribosylamidotransférase via des cycloadditions de diels-alder

Bourgeois, Sonia (2008). « Nouvelle approche vers des 1-homonucléosides et des inhibiteurs bifonctionnels de la glutamine phosphoribosylamidotransférase via des cycloadditions de diels-alder » Mémoire. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Maîtrise en chimie.

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Résumé

Les analogues de nucléosides font partie de l'arsenal contre le cancer, principale cause de décès au pays. Ces dérivés synthétiques, qui empêchent la prolifération des cellules malignes via l'inhibition d'enzymes (ex. : kinases et polymérases) impliquées dans la réplication de l'ADN, possèdent une courte demi-vie in vivo. Notamment, les phosphorylases clivent facilement le lien N-glycosidique. Un autre obstacle que rencontrent les analogues est la compétition que leur livrent les nucléosides naturels. Le mémoire porte sur des améliorations à 2 niveaux: la synthèse d'analogues stabilisés et la synthèse d'inhibiteurs de la biosynthèse des nucléosides puriques. Pour la première partie, la préparation de composés ayant un méthylène entre les sous-unités furannose et base nucléique, appelés l'-homonucléosides, pourrait réduire l'instabilité métabolique. Aucune méthode stéréosélective n'existe pour préparer ces composés. La synthèse de l'-homocarbanucléosides a été amorcée, de façon stéréosélective, à partir du cycloadduit de Diels-Alder [4+2] endo issu du cyclopentadiène et de l'acrylate de méthyle. Ensuite, l'ozonolyse de l'alcène et la réduction in situ du dialdéhyde intermédiaire ont produit un diol, duquel un des hydroxyles a réagi par lactonisation sélective avec l'ester provenant du diénophile. L'autre hydroxyle (position 5') a été protégé sous forme d'éther silylé. Pour compléter la synthèse de l '-homocarbanucléosides, il fallait régénérer l'hydroxyle impliqué dans la lactone et l'activer pour faire le couplage avec une base nucléique. La lactone a donc été aminolysée mais il a été impossible d'isoler le mésylate dérivé de l'hydoxyamide obtenu. Alternativement, la lactone a été réduite en lactol, qui a été impliqué dans une réaction de Wittig, libérant ainsi l'alcool en position l'-homo, qui a été activé sous forme de sulfonate. Diverses tentatives de couplage entre cet intermédiaire et la thymine sont restées sans succès jusqu'à maintenant. Pour la deuxième partie du mémoire, la préparation d'inhibiteurs bifonctionnels de l'enzyme amidophosphoribosyltransférase (APRT), mimant à la fois le ribose et la glutamine, a été envisagée. La stéréochimie l,4-cis des dérivés tétrahydrofuranés serait assurée par une cycloaddition [4+2] impliquant un vinylphosphonate comme diénophile et le 3-méthoxyfurane comme diène. La préparation de ce dernier a été tentée de différentes manières. Deux méthodes connues de la littérature ont échoué. Une troisième méthode a été tentée, impliquant une cycloaddition [4+2] entre le furane et l'anhydride maléique, une éthérification suivie d'une rétrocycloaddition [4+2]. Après avoir rencontré de nombreuses difficultés, nous avons exploré la possibilité de synthétiser un intermédiaire requis pour les inhibiteurs, mais excluant le 3-méthoxyfurane. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Analogue de nucléosides, Nucléosides, L'-homonucléosides, Cycloaddition de Diels-Alder, Inhibiteurs bifonctionnels, Enzyme APRT, 3- méthoxyfurane.

Type: Mémoire accepté
Informations complémentaires: Le mémoire a été numérisé tel que transmis par l'auteur.
Directeur de thèse: Chapdelaine, Daniel
Mots-clés ou Sujets: Cycloaddition, Inhibiteur d'angiogenèse, Nucléoside, Analogue de nucléoside, Réaction de Diels-Alder
Unité d'appartenance: Faculté des sciences > Département de chimie
Déposé par: RB Service des bibliothèques
Date de dépôt: 01 déc. 2008
Dernière modification: 01 nov. 2014 02:07
Adresse URL : http://www.archipel.uqam.ca/id/eprint/1403

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