Abdullayev, Shuay
(2021).
« New strategy toward the synthesis of therapeutic glyconanomaterials » Thèse.
Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en chimie.
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Résumé
Les interactions entre glucides et récepteurs ont un rôle crucial dans de nombreux processus biologiques y compris l'adhésion cellulaire, la prolifération, les infections bactériennes et virales. L’interaction monovalent entre un glycoconjugué et une protéine est généralement faible. Par contre de multiples interactions simultanées conduisent à de fortes avidités. Cependant, afin de créer des interactions protéine-glucide plus efficaces et de résoudre le problème de faible affinité (KD dans la plage millimolaire ou micromolaire), certaines lectines possédant plus d'un domaine de reconnaissance des glucides, utilisent le mode de multivalence pour s'associer à leurs ligands de manière rigide et énergétique. Certains glycoconjugués multivalents synthétiques imitent les ligands naturels de glycanes, mais leurs synthèses en plusieurs étapes pour générer la multivalence et constructions sur des squelettes toxiques demeurent les inconvénients majeurs. Les vésicules et les liposomes possédant une cavité interne et portant les glucides, pouvant imiter la multivalence supramoléculaire des membranes cellulaires sont particulièrement avantageux. Les dendrimères amphiphiles Janus, portant mono- et disaccharides sur leurs extrémités, et possédant les structures tridimensionnelles contrôlables, ont attiré l'attention des chimistes médicinaux. Dans ce rapport le premier exemple de dendrimère amphiphile de type Janus décoré avec du N-acétyllactosamine et de l’acide N-acétylneuraminique a été rapporté. En utilisant la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée par le sel de cuivre, les intermédiaires hydrophiliques et hydrophobiques sont conjugués. En utilisant la méthode d'injection d'éthanol, des glycodendrimersomes ont été générés à partir de glycodendrimères et leurs tailles et l’indice de polydispersité de nanoparticules ont été mesurés par la technique de “la diffusion dynamique de la lumière”. Des études biologiques sur les protéines correspondantes – spécifiques aux saccharides seront étudiées. Afin de trouver et étudier les interactions nouvellement créées entre Galectins et les di- et trisaccharides monovalents, nous avons également préparé une série de dérivés lesquels sont générés en position O3 du lactose et N-acétyllactosamine. De plus, la synthèse de « thiosialodendrimersomes » dans lesquels l'oxygène glycosidique est remplacé par un atome de soufre a été effectuée. Nous présentons ici une méthode stéréocontrôlée et hautement convergente pour synthétiser les molécules cibles avec une application potentielle dans le but de développer des agents antiadhésifs et inhibiteurs contre les glycoprotéines de surface de sous-types de virus de la grippe A. Les étapes clés de la synthèse ont impliqué une sialylation α-stéréosélective entre des donneurs de sialoside et divers accepteurs. Une méthode alternative, peu coûteuse et économique en atomes permettant d’avoir des α-sialosides PEGylés a été développée. Le groupement tosyl au point focal du PEG est particulièrement avantageux, car sa transformation en divers groupes fonctionnels peut être mise à profit.
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MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Dendrimère de Janus, dendrimersome, N-acétyllactosamine, Lactose, sulfatation régiosélective, O-sialylation, S-sialylation, Galectines, virus de la grippe,Siglecs
| Type: |
Thèse ou essai doctoral accepté
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| Informations complémentaires: |
Fichier numérique reçu et enrichi en format PDF/A. |
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Directeur de thèse: |
Roy, René |
| Mots-clés ou Sujets: |
Dendrimères en médecine / Dendrimères de Janus / Dendrimersomes / Glycoconjugués / Galectines / Acide sialique |
| Unité d'appartenance: |
Faculté des sciences > Département de chimie |
| Déposé par: |
Service des bibliothèques
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| Date de dépôt: |
21 janv. 2022 14:03 |
| Dernière modification: |
21 janv. 2022 14:03 |
| Adresse URL : |
http://archipel.uqam.ca/id/eprint/15041 |
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