Conception de ligands synthétiques mannosylés multivalents de la FimH de E. coli

Papadopoulos, Alex (2010). « Conception de ligands synthétiques mannosylés multivalents de la FimH de E. coli » Mémoire. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Maîtrise en chimie.

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Résumé

Les infections urinaires (UTI) sont la forme la plus courante des infections extra-intestinales causées dans 90 % des cas par la bactérie Escherichia coli. Plus de 100 000 personnes sont hospitalisées chaque année aux États-Unis en raison de complications rénales avec des risques de septicémies. La gestion des infections urinaires (UTIs) repose depuis longtemps sur le principe de la thérapie par les antibiotiques. Généralement ces derniers détruisent les bactéries en s'attaquant à leur structure cellulaire et en interférant profondément le cycle cellulaire normal. De ce fait, ces infections bactériennes deviennent une grande problématique au niveau mondial. La surconsommation et la mauvaise utilisation d'antibiotiques ont involontairement produit de nouvelles souches de bactéries résistantes qui ont développé des stratégies de défenses vis-à-vis de ces médicaments et qui peuvent donner naissance à des infections non traitables pouvant mener à la mort. Une nouvelle thérapie serait de mise pour l'éradication de ce phénomène en contre-carrant cette résistance par l'inhibition du premier contact entre la bactérie et les cellules et représenterait une alternative séduisante. L'adhésion bactérienne médiée par les interactions multivalentes protéines-glucides constitue le premier événement de l'infection à la surface urothéliale. La bactérie E. coli comportant des lectines Fim H comme protéines de surface sur leurs pili ne déroge pas à cette règle en se liant spécifiquement aux α-D-mannosydes des récepteurs d'uroplakines pour adhérer aux cellules urothéliales. Considérant l'importance de ce phénomène, notre travail s'est porté sur la synthèse de macromolécules glycosylées servant de mimétiques multivalents. Ces inhibiteurs synthétiques potentiels de l'adhésion bactérienne ont pu être obtenus de façon monodisperse, avec une valence controlée, sous la forme de «glycoclusters» ou «glycodendrimères». En effet, les dendrimères sont des macromolécules très bien définies avec une uniformité et une symétrie pouvant offrir une grande surface fonctionnelle multivalente. Concernant l'approche synthétique, la voie divergente a été empruntée, partant du coeur pour aboutir à des terminaisons fonctionnelles à la surface. Cette croissance dendritique a pu être développée et contrôlée avec l'utilisation d'éléments branchés de type aliphatique ou aromatique en utilisant des réactions efficaces de substitution nucléophile, de couplage peptidique, et de diazotransfert. La fonctionnalisation des dendrimères exhibant des épitopes a été effectuée avec la chimie « click » (ou CuAAc) sur trois dérivés mannosylés différents contenant les fonctions chimiques complémentaires requises. Ainsi, ces structures multivalentes mannosylées ont été synthétisées avec de hauts rendements, avec une variété architecturale controlée dont l'influence a été appréciée lors des investigations biologiques. Dans ce contexte, leur potentiel en tant que ligands synthétiques a été évalué par des tests préliminaires de turbidimétrie avec la lectine végétale Con A et des investigations plus avancées impliquant des tests d'inhibition sur des cellules cancéreuses U87 et des bactéries E. coli. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : E. coli uropathogénique, UTI, Anti-adhésines, Inhibition de l'adhésion bactérienne, Fim H, Mannosides, Multivalence, Glycoclusters, Glycodendrimères, Couplage pepridique, Diazotransfert, Chimie click, Tests d'inhibition d'hémagglutination, FACS.

Type: Mémoire accepté
Informations complémentaires: Le mémoire a été numérisé tel que transmis par l'auteur.
Directeur de thèse: Roy, René
Mots-clés ou Sujets: Escherichia coli, Infection urinaire, Ligand, Adhérence bactérienne, Inhibiteur, Glycodendrimère
Unité d'appartenance: Faculté des sciences > Département de chimie
Déposé par: RB Service des bibliothèques
Date de dépôt: 07 mai 2010 15:25
Dernière modification: 01 nov. 2014 02:13
Adresse URL : http://www.archipel.uqam.ca/id/eprint/2860

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