Synthèse de mannosides inhibiteurs de l'adhésion des souches uropathogéniques d'escherichia coli

Vaucher, Jonathan (2008). « Synthèse de mannosides inhibiteurs de l'adhésion des souches uropathogéniques d'escherichia coli » Mémoire. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Maîtrise en chimie.

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Résumé

Les souches uropathogéniques de Escherichia coli (UPEC) sont la cause de 80% des infections du tractus urinaire qui touchent une femme sur deux au moins une fois dans leur vie. Malgré l'utilisation d'antibiotiques, la récurrence du pathogène demeure un problème qui conduit à la cystite urinaire et la pyélonéphrite. La colonisation est favorisée par l'adhésion bactérienne à l'uroépithélium du tractus urinaire. Cette adhésion se fait par la reconnaissance moléculaire entre la partie glycosylée de l'uroplakine Ia et le domaine de reconnaissance aux carbohydrates (CRD) des pili bactériens (fimbriae de type 1). Récemment, la portion adhésine de 158 a.a. de la sous-unité FimH du pili de type 1 a été clonée (UPEC-JI6) et cristallisée en présence d'un ligand de haute affinité: le butyl a-D-mannopyranoside. La structure du complexe protéine-carbohydrate montre la proximité de quatre résidus d'acides aminés formant une couronne hydrophobe autour de j'aglycone (IIel3, Tyr48, Ile52, Tyrl37) dont deux résidus aromatiques électrodonneurs qui permettraient potentiellement d'optimiser l'interaction entre la lectine et des mannosides synthétiques en tirant profit des interactions hydrophobes et du recouvrement n-aromatique. Les dérivés O-aryl mannosides montrent des affinités de l'ordre du micromolaire pour la FimH. Nous avons donc réalisé la synthèse de dérivés a-D-mannosidiques possédant une extrémité aglyconique hydrophobe (espaceur aliphatique) munie de noyaux hétéro-aromatiques (triazole), en plus de quelques O-aryl mannosides. La synthèse de trois mini-clusters à terminaisons mannosidiques a aussi été effectuée par Click-Chemisty pour apprécier l'effet de multivalence en synergie avec les propriétés liantes de ces nouveaux analogues triazoliques. Les tests biologiques (voir en annexe) en résonance plasrnonique de surface (SPR) ont révélé des Kd allant de 651 à 27.7 nM pour ces nouveaux analogue monomérique, tandis que l'affinité par mannoside est augmentée jusqu'à 5.9 à 7.4 fois par l'effet de multivalence pour les clusters synthétisés (Kd de 14 et 8 nM). Finalement, une méthodologie de synthèse asymétrique de nouveaux synthons C-mannosidiques d'importance en chimie des sucres a été réalisée par allylboration diastéréosélective. Le développement de cette méthodologie, combinée à la métathèse de fermeture de cycle constitue un premier pas vers la synthèse de pseudodisaccharides C-liés d'un genre nouveau. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Chimie thérapeutique, UTI, E. coli, lectine, FimH, D-mannosides, affinités, Click-Chemistry, triazole, multivalence, cluster, C-glycosides, allylboration asymétrique, disaccharides C-liés, métathèse de fermeture de cycle, Grubbs, azidotranfert, modélisation moléculaire.

Type: Mémoire accepté
Informations complémentaires: Le mémoire a été numérisé tel que transmis par l'auteur
Directeur de thèse: Roy, René
Mots-clés ou Sujets: Infection urinaire, Escherichia coli, Chimie pharmaceutique, Glucoside, Modélisation moléculaire
Unité d'appartenance: Faculté des sciences > Département de chimie
Déposé par: Service des bibliothèques
Date de dépôt: 04 nov. 2010 17:54
Dernière modification: 01 nov. 2014 02:16
Adresse URL : http://www.archipel.uqam.ca/id/eprint/3418

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