Conception et synthèse de Mannopyrannosides comme inhibiteurs sélectifs du FimH chez les souches uropathogènes d'Escherichia coli

Rocheleau, Sylvain (2010). « Conception et synthèse de Mannopyrannosides comme inhibiteurs sélectifs du FimH chez les souches uropathogènes d'Escherichia coli » Mémoire. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Maîtrise en chimie.

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Résumé

La résistance bactérienne aux antibiotiques est l'un des problèmes préoccupants auquel la médecine moderne doit faire face de nos jours. Il est certain que la découverte de nouvelles familles d'antibiotiques pourrait venir à bout des souches de bactéries multirésistantes, mais pour combien de temps? Une nouvelle approche thérapeutique prometteuse apporte une solution simple et efficace à cette question en mettant de l'avant des médicaments qui empêchent l'adhésion cellulaire. D'autant plus, il se trouve que la protéine FimH des pili d'adhésion (une adhésine), chez la grande majorité des souches d'E. coli uropathogènes, possède une affinité sélective pour les dérivés mannopyrannosides. En observant les structures tridimensionnelles de complexes FimH-mannopyrannoside, on remarque trois positions potentiellement modifiables : C-l qui pointe vers l'extérieur du site d'interaction, C-2 où l'on retrouve un petit espace de forme allongée et C-6 où il y a un petit volume très court et quand même large. L'objectif est donc de synthétiser de nouveaux mannopyrannosides dans le but d'en augmenter l'affinité avec le FimH, en ajoutant ou supprimant des groupes fonctionnels aux positions C-2 et C-6. La modification de groupes en C-l a déjà été largement explorée au sein du laboratoire Roy, en grande partie par le docteur Mohamed Touaibia. Ainsi, la synthèse au laboratoire a mené d'abord à une série d'α-D-mannopyrannosides de méthyle O-alkylés en C-2. Par la suite, deux séries ont été synthétisées: les α-D-mannopyrannosides de méthyle, puis des α-D-mannopyrannosides d'allyle, toutes deux ayant des groupements sulfates ou phosphates en C-6. Une dernière série, les α-D-rhamnopyrannosides d'allyle qui portent soit un atome d'hydrogène ou de fluor à la place de l'alcool en C-6. En cours de route, a été également synthétisé un α-D-mannopyrannoside d'allyle fluoré en C-2. D'un autre côté, la modélisation moléculaire comme outil de visualisation et de prédiction des interactions protéine-ligand a permis d'établir un modèle de relation quantitative entre la structure et l'activité (QSAR) de différents mannopyrannosides. Les tests biologiques d'inhibition permettent d'évaluer l'efficacité réelle des ligands en donnant la valeur de constante de dissociation (Kd). Finalement, l'étude in silico des interactions protéine-ligand aide l'orientation de la synthèse de nouveaux mannopyrannosides qui possèdent un potentiel inhibiteur de l'adhésine FimH chez E. coli, et ce, tout en écartant la possibilité de développement de résistance aux antibiotiques. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : algorithme génétique, D-mannose, Escherichia coli, FimH, infections urinaires, interactions protéine-sucre, QSAR, résistance bactérienne aux antibiotiques.

Type: Mémoire accepté
Informations complémentaires: Le mémoire a été numérisé tel que transmis par l'auteur
Directeur de thèse: Roy, René
Mots-clés ou Sujets: Adhérence cellulaire, Escherichia coli, Infection urinaire, Mannose, Modélisation moléculaire, Relations quantitatives structure-activité (Biochimie), Résistance aux antibiotiques
Unité d'appartenance: Faculté des sciences > Département de chimie
Déposé par: Service des bibliothèques
Date de dépôt: 15 févr. 2011 18:43
Dernière modification: 01 nov. 2014 02:17
Adresse URL : http://www.archipel.uqam.ca/id/eprint/3719

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