L'agent anticonvulsant valproate induit l'expression de la PIMT via la voie de signalisation PI3K/AKT/GSK-3

Corluka, Slavisa (2011). « L'agent anticonvulsant valproate induit l'expression de la PIMT via la voie de signalisation PI3K/AKT/GSK-3 » Mémoire. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Maîtrise en chimie.

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Résumé

Les protéines subissent des modifications post-traductionnelles tout au long de leur vieillissement mais aussi dans certains états pathologiques. Parmi ces modifications progressives des protéines, on retrouve notamment la formation des résidus aspartates isomérisés. La protéine L-isoaspartyl méthyltransférase (PIMT) reconnaît et répare des résidus L-isoaspartates anormaux retrouvés dans des protéines. Il a été démontré que la PIMT joue un rôle crucial dans la formation et le maintien du système nerveux central. Ainsi, son fonctionnement s'est avéré important dans le désordre neurologique qu'est l'épilepsie, mais aussi potentiellement dans certaines maladies neurodégénératives comme l'Alzheimer. Notre laboratoire a déjà démontré que l'acide valproïque (VPA), un médicament anticonvulsant, induit l'expression de la PIMT via la voie de signalisation de ERK et également la voie de signalisation glycogènen-synthase-kinase-3 (GSK-3)/β-caténine. Le but de notre recherche a été d'identifier des nouvelles voies de signalisation qui contrôlent l'expression de la PIMT lorsque celle-ci est stimulée par le VPA. Comme modèle cellulaire nous avons utilisé des neuroblastomes SH-SY5Y qui ont été traités avec le VPA pour étudier l'implication de la voie de signalisation phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt dans l'induction de la PIMT. Nos résultats montrent que lors de l'induction de la PIMT par VPA, la protéine Akt est phosphorylée (Thr 308). De plus, lorsque la protéine PI3K est inhibée par des inhibiteurs pharmacologiques, wortmannin et le LY294002, la phosphorylation de Akt est bloquée et l'induction de la PIMT par VPA est arrêtée. L'inhibition de Akt par un siRNA spécifique produit le même effet. Également, lorsque la voie de signalisation PI3K/Akt est stimulée par le VPA on observe une phosphorylation de la protéine GSK-3 (Ser 21) qui est également observable lorsque les cellules sont traitées avec le lithium, un inhibiteur directe de GSK-3. Finalement, l'inhibition du facteur de transcription CREB avec un siRNA spécifique n'a pas affecté l'induction de la PIMT par VPA. En conclusion, notre étude a démontrée que j'induction de la PIMT par VPA est dépendante de la voie de signalisation PI3K/Akt. L'activation de cette voie de signalisation permet la phosphorylation et donc l'inhibition de la kinase GSK-3, mais l'induction de la PIMT par VPA est indépendante de facteur de transcription CREB. Ces résultats suggèrent plutôt que VPA en inhibant la kinase GSK-3 stabilise la β-caténine permettant ainsi l'expression de la PIMT. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : PIMT, épilepsie, VPA, PI3K/Akt

Type: Mémoire accepté
Informations complémentaires: Le mémoire a été numérisé tel que transmis par l'auteur
Directeur de thèse: Desrosiers, Richard
Mots-clés ou Sujets: Acide valproïque, Épilepsie, L-isoaspartyl méthyltransférase, PI3K/Akt
Unité d'appartenance: Faculté des sciences > Département de chimie
Déposé par: Service des bibliothèques
Date de dépôt: 30 janv. 2012 19:15
Dernière modification: 01 nov. 2014 02:20
Adresse URL : http://www.archipel.uqam.ca/id/eprint/4335

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