Étude de l'impact de la consommation médicamenteuse sur la toxicocinétique du trichloréthylène

Cheikh Rouhou, Mouna (2014). « Étude de l'impact de la consommation médicamenteuse sur la toxicocinétique du trichloréthylène » Thèse. Montréal (Québec, Canada), Université du Québec à Montréal, Doctorat en biologie.

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Résumé

Le trichloréthylène (TCE) est un solvant volatil dont l'utilisation est très répandue. Il est métabolisé principalement dans le foie. L'oxydation est la voie principale de cette biotransformation et la conjugaison en est la secondaire. La toxicité du trichloréthylène a été étudiée dans plusieurs travaux de recherche, mais les connaissances entourant les interactions toxicologiques entre ce polluant et certains médicaments, dont certains sont couramment prescrits et/ou consommés, sont encore limitées. Ces interactions peuvent avoir un effet modulateur sur le métabolisme du trichloréthylène (TCE) et par conséquent sur sa toxicité. L'objectif de cette étude est d'explorer les interactions toxicologiques entre le trichloréthylène et certains médicaments dont la consommation est courante. Quatorze médicaments ont été sélectionnés afin de représenter un large spectre de familles thérapeutiques. Il s'agit de l'acétaminophène, l'ibuprofène, l'acide acétylsalicylique, l'acide méfénamique, le naproxène, le diclofénac, la sulfasalazine, la cimétidine, la ranitidine, l'acide valproïque, la carbamazépine, l'amoxicilline, l'érythromycine et le gliclazide. Cette étude est réalisée dans une optique d'évaluation du risque pour la santé humaine, occasionné par l'exposition au TCE dans un contexte de consommation de l'un des médicaments considérés. L'approche adoptée consiste, dans une première étape, en une étude in vitro utilisant des hépatocytes humains et de rat pour l'identification des interactions toxicologiques. Les plus prononcées sont validées et caractérisées en utilisant des microsomes humains et de rat. Pour cette étude in vitro, l'analyse des concentrations du trichloréthylène et de ses métabolites est réalisée par chromatographie à phase gazeuse "headspace" couplée à un spectre de masse (GC-MS). Trois médicaments ont été sélectionnés suite à cette étude in vitro pour la seconde étape, qui consiste en une étude in vivo chez le rat pour confirmer les interactions identifiées et collecter les données nécessaires pour l'extrapolation à l'humain des résultats de cette étude. Pour cette seconde étape, l'analyse des concentrations du TCE et ses métabolites dans les prélèvements (sang, urine, foie, poumons et reins) est réalisée par chromatographie à phase gazeuse "headspace" couplée à un détecteur à absorption électronique (ECD). Les résultats de l'étude in vitro, aussi bien chez l'humain que le rat, montrent que la biotransformation du TCE est affectée par certains médicaments. Quatre groupes ont été identifiés. Groupe 1 englobe les médicaments qui n'occasionnent aucune modulation. Ceux des groupes 2 et 3 affectent, respectivement à la hausse et à la baisse, les deux métabolites du TCE (acide trichloroacétique (TCA) et trichloroéthanol (TCOH)). Finalement, les médicaments du groupe 4 n'occasionnent qu'un effet touchant un seul des deux métabolites, soit à la hausse ou la baisse. Les effets engendrés par certains médicaments sont similaires chez l'humain et le rat, pour d'autres les résultats sont différents. Ceux qui ont occasionné les interactions les plus prononcées ont été sélectionnés pour validation et caractérisation. L'acide salicylique, le naproxène, l'acétaminophène et l'acide valproïque sont communs aux deux espèces. Cette liste est complétée par la carbamazépine chez l'humain et le gliclazide chez le rat. Malgré qu'une interaction a été observée avec les hépatocytes, aucune n'a pu être décelée avec le système microsomial humain et murin pour l'acide salicylique ainsi que l'acétaminophène. La modulation occasionnée par l'acide valproïque qui touche la formation du TCA et du TCOH chez le rat a été validée et caractérisée, révélant une inhibition partielle non compétitive (Ki=1215,8 µM et Ki=932,8 µM, respectivement). Chez l'humain la validation de l'effet affectant la formation du TCOH par l'acide valproïque a été négative. Le gliclazide et la carbamazépine ont montré le plus de divergences entre le rat et l'humain. Le premier reste sans effet chez l'humain, mais agit par inhibition non compétitive partielle sur la formation du TCOH chez le rat (Ki=58 µM). Quant au deuxième médicament, son action a été validée et son inhibition de la formation du TCOH a été caractérisée non compétitive partielle chez l'humain (Ki=70 µM), alors qu'il reste sans effet chez le rat. Pour le naproxène, ses interactions ont été positivement validées puis caractérisées. L'exploration révèle une inhibition compétitive de la voie de glucuronidation chez l'humain (Ki=2328,6 µM) et compétitive partielle chez le rat (Ki=211,6 µM). Néanmoins, la valeur de la constante d'inhibition Ki est du même ordre de grandeur que la concentration maximale sanguine (Cmax) chez le rat et de 10XCmax chez l'humain. Suite à l'étude in vitro, trois médicaments ont été sélectionnés pour l'étape in vivo chez le rat, pour l'intensité et la similarité de leurs réponses entre l'humain et le rat. Il s'agit de l'acide salicylique, de l'acide valproïque et du naproxène. Pour l'acide salicylique, une augmentation du trichloroéthanol total (TCOHtotal) à 30, 60 et 90 min dans le sang après la fin de l'exposition, ainsi que dans l'urine ont été rapportés. Une augmentation du trichloroéthanol libre (TCOHlibre) dans le sang à 90 min a aussi été mesurée. Quant à l'acide valproïque, les résultats montrent une augmentation du TCE sanguin à 30 et 120 min, ainsi que du TCA à 1080 min, dans le sang. Une augmentation du TCOHtotal dans l'urine a aussi été observée. L'inhibition non compétitive qui touche la formation du TCOH et du TCA chez le rat et l'effet observé affectant la formation du TCOH chez l'humain, qui ont été révélés in vitro, seraient à l'origine des modulations rapportées. Le naproxène est le médicament qui a occasionné le plus d'interactions : une augmentation du TCOHlibre à 30, 60 et 90 min et du TCOHtotal en tout temps dans le sang, ainsi qu'une diminution du TCA dans l'urine et une augmentation dans le foie et dans le sang à 90 min. L'inhibition compétitive chez l'humain et compétitive partielle chez le rat de la voie de glucuronidation, élucidées in vitro, seraient responsables de l'augmentation du TCOHlibre et du TCOHtotal dans le sang et qui se répercute aussi en une augmentation du TCA dans le foie. Cette étude a confirmé que la biotransformation du TCE est affectée par certains médicaments. Il existe une similitude globale dans les réponses observées avec les hépatocytes chez l'humain et le rat et dans les mécanismes d'action, mais aussi des différences. Ce travail de recherche apporte des éléments de réponse concernant le risque occasionné par l'exposition simultanée au TCE et aux médicaments analysés. Néanmoins, pour être exploitable pour l'humain, les résultats doivent être extrapolés en mettant en place un nouveau modèle toxicocinétique à base physiologique (PBPK) qui tient compte de ces interactions révélées. Il est recommandé d'inclure dans celui-ci l'effet des liaisons protéiques et d'envisager le cas d'une exposition chronique, pour une meilleure évaluation du risque pour la santé humaine.

Type: Thèse ou essai doctoral accepté ()
Informations complémentaires: La thèse a été numérisée telle que transmise par l'auteur.
Directeur de thèse: Haddad, Sami
Mots-clés ou Sujets: Trichloréthylène. Effets physiologiques, Trichloréthylène. Toxicologie, Interactions toxiques, Médicaments. Métabolisme, Biotransformation (Métabolisme), Risques pour la santé. Évaluation
Unité d'appartenance: Faculté des sciences > Département des sciences biologiques
Déposé par: Service des bibliothèques
Date de dépôt: 08 juin 2015 19:43
Dernière modification: 08 juin 2015 19:43
Adresse URL : http://www.archipel.uqam.ca/id/eprint/6986

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